苏州瑞博创始人梁子才曾在瑞典参与创立过3家公司，一家专注DNA芯片，一家主攻反义核酸技术，一家开发小干扰核酸（siRNA）技术。从其创立的3家公司可以看出，梁子才在小核酸行业中浸淫许久，一直行走在领域研发的最前沿。

在这位创业达人的回忆中，2007年他刚回国时，中国只有两家小核酸试剂公司以及一家小核酸相关服务的公司，主要为科研院所提供小核酸合成产品，用于科学研究，但在小核酸制药方面，国内基本是空白。

于是，促成国内小核酸制药的产业化，成为梁子才在2007年创立苏州瑞博的重要考量。

制药产业化是一项系统工程，意味着需把制药所有相关环节一点点建立起来。小核酸制药在中国从零起步，技术的构建和体系建设需同步推进，这样拓荒式的任务非常艰巨。

“而瑞博的优势正在于已经建立起整个纵向整合的研发体系，从品种的开发、到临床试验再到药品的生产。”梁子才说。

成立至今，瑞博开发出核酸制药每个环节的技术，如siRNA候选序列的设计、活性筛选、核酸化学修饰、脱靶效应及免疫刺激反应评价、核酸化学以及生物分析方法、核酸制备工艺、中间体及药品质量研究、核酸给药技术及载体制备等，形成了较为完整的小核酸制药技术链和药物研发支撑体系，建立了包括核酸单体、原料药、药物递送载体和药物产品的生产能力，组建了核酸制药专业的技术和管理团队。

瑞博在诸多技术和治疗领域有所布局，共递交近70项专利，其中有30余项专利获得授权，这使得瑞博在自主药物创新研发上占领了制高点。技术链与产业体系的全面布局，让以瑞博为核心的昆山小核酸基地也形成了突出的国际竞争力和影响力。

实际上，梁子才表示，瑞博不仅专注于开发出成熟、独特的核酸制药各方面的技术，在技术开发时还有很多前瞻性的布局。液相合成技术就是典型的例子。据梁子才介绍，目前，小核酸都是利用固相合成技术合成，这种技术非常适合研发阶段的小核酸生产，但最大的问题是产量有限制，全球最大批量不高于公斤级。

所以，瑞博2008年就开始布局前瞻性的合成方法学研究――液相合成技术。液相合成是以常规化工的方式合成小核酸的一项技术，瑞博用了将近7年的时间，将这项合成技术的工艺全线打通，使其能够满足未来小核酸成药后每年百公斤甚至吨级的大规模生产的需求。目前，该技术已经获得中国、欧美、日本的专利权。

合作圈的凝聚力

荀子有一句名言：假舆马者致千里，假舟楫者绝江河。在十年发展历程中，瑞博在加强自身小核酸技术研究体系和药物品种研发的同时，还通过高端国际合作加速中国小核酸制药产业发展。

早在2012年8月，瑞博与美国夸克制药公司开展战略合作，成立合资子公司瑞博夸克。当时的夸克，是全球第三大小核酸药物公司，已经有3个品种进入临床研究。夸克将治疗黄斑变性的PF-655授权给辉瑞，治疗急性肾损伤的QPI-1002授权给诺华，而治疗视神经病变的QPI-1007和另外4个临床前品种的亚洲权益则被打包授权给瑞博夸克。瑞博也将当时正在开发的包括乙肝治疗产品在内的3个临床前品种的亚洲权益对等授权瑞博夸克。

梁子才表示，虽然合资公司相比单纯项目授权操作更复杂，但优势是双方在精力、时间、技术和团队方面会有持续的投入。2012年，国内小核酸领域还处于起步阶段，需要更多借鉴夸克的经验，因此合资公司的方式最有利于中国小核酸产业的发展。

通过瑞博与夸克密切合作，促成了小核酸药物产品QPI-1007在国内获准进行临床研究。2014年1月，QPI-1007针对非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的国际多中心临床试验申请被递交到CDE，次年12月，该临床申请获批。QPI-1007成为中国第一个获批临床试验的小核酸药物，实现国内小核酸产业零的突破。这个临床研究目前全球已经入组300多人，中国三家眼科临床基地已经启动招募患者，其余多家基地也在准备中。

2013年6月，瑞博与美国Life Technologies Corporation就新一代小核酸递送技术达成专利转让协议，瑞博获得该专利技术在中国的研发和生产独家许可权利。Life Technologies曾是全球最大的生物技术企业（后被Thermo Fisher公司收购），也是小核酸递送技术领域的先行者，其体内、体外核酸递送试剂占到国际小核酸转染市场的70%。这是对瑞博递送技术平台的一次有益补充，也为瑞博的诸多项目推进提供了非常好的支撑。这些高端国际合作给瑞博和中国小核酸产业带来了跨越式的发展，而瑞博也因团队的专业高度和敬业精神获得了很高的国际声誉和更多的合作机会。

瑞博最近与Ionis的合作也相当吸引眼球。成立近30年的Ionis专注反义核酸药物开发，在技术团队规模、产品线规模、产业化进度等方面均为全球核酸药物领域中的领军企业。1998年Ionis推动了第一个反义核酸药物福米韦生上市，2016年又推动全球首个脊髓性肌萎缩症药物SPINRAZA®(nusinersen)上市，目前全球共批准上市的五个核酸药物，其中三个均来自Ionis。

此次合作，瑞博获得Ionis三个分别用于治疗代谢疾病和癌症药物在中国的研发和商业化权利，同时瑞博获权使用Ionis的ssRNAi技术平台以开发创新药。ssRNAi技术是基于单链的siRNA发挥基因沉默作用。

这次合作不仅丰富了瑞博的产品线与技术实力，还开启了瑞博进军反义核酸药物研发的脚步。梁子才表示，由于都以mRNA为攻击目标，小核酸和反义核酸可以被视作一个整体，一体两面，并无隔阂。反义核酸是单链，不需要递送就可以进入一些siRNA进不去的器官，可以与siRNA形成很好的互补。RNAi药物和反义核酸药物研发从全球的一分为二，到瑞博合二为一，至此瑞博开始形成两步走的全方位开发策略。

产业化加速期

对于瑞博而言，2017年不仅有融资和合作的大动作，也是其产品快速推动的加速年。虽然瑞博一直通过广泛的合作不断充实产品线，但对于瑞博自身的研发能力和产品进度，梁子才显得更有信心。

“因为产业化的工作跟单纯的科研不同，一定要优先摘取够得着的果子，然后再去摘高大上的果子，也就是说先攻克一些相对比较成熟的领域。瑞博一开始的目标还是针对肝病领域。”梁子才说。

小核酸产品开发首要技术难关是导入系统。瑞博一开始选择开发的肝靶向给药系统RBP131是脂质体纳米载体。生物活性评估表明其具有高效的递送能力和优越的体内持续作用能力，且在疾病模型中，不引起体内免疫应答反应，对肝肾功能无明显的影响。瑞博完成了脂质体重要组分及其化合物的规模化合成工艺，建立了公斤级的生产能力。

瑞博没有停步，紧接着集中核酸化学和生物技术攻关团队，马不停蹄地完成了更高效的靶向配体缀合载体技术研究。

靶向配体缀合载体技术安全可靠，而且由于分子结构简单，使其制备工艺以及CMC研究都相较容易。靶向配体缀合载体技术代表着国际上小核酸肝靶向最新动向。目前，瑞博已经迅速将这项技术运用到在研产品中，如乙肝、脂肪肝、肝硬化、高血脂、肝癌等疾病的小核酸药物开发上。其中，针对乙肝的药物分子在动物模型表现出对乙肝病毒和表面抗原强大的抑制作用，正被全力推进临床研究。

梁子才表示，推动一系列产品尽快进入临床，完成各期临床研究，使得核酸药物尽早在国内国外上市是瑞博下一步发展的重心。在未来的12~18个月中，瑞博将有4个品种进入临床申请和试验阶段，而按现在公司的五年计划，接下来的每个年度瑞博都会有2个左右的品种进入IND申报。

在中国小核酸领域一个个快速发展的里程碑之后，苏州瑞博这家一向低调的公司正逐渐走向舞台的中央。

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